Al suo interno, la cattedrale di San Giuseppe presenta forme e decorazioni eclettiche, ispirate ad un neogotico che riprende nelle decorazioni murarie bicolore, le bicromie marmoree bianche e verdi delle grandi cattedrali toscane del Duecento.
La chiesa assunse il suo attuale aspetto dopo il 1890 con i lavori realizzati a cura di Francesco Benedetti. La chiesa venne ingrandita e assunse una pianta a croce latina con l’aggiunta del transetto, realizzato con le volte a crociera.
È quindi presente un certo contrasto tra la zona del presbiterio, movimentata dal transetto e dalle sue volte ogivali, e la navata che ha mantenuto una semplice volta a solaio, senza travi o altre decorazioni. L’assenza di capriate nella volta e la mancanza di navate laterali furono camuffate dal Benedetti con la realizzazione di semicolonne in corrispondenza dei pilastri, le cosiddette “lesene”, e con archi a sesto acuto fra di essi, a dare l’illusione della presenza delle navate laterali.
Il Benedetti sfruttò anche i due muri rompitratta che sostengono la volta della navata, creando in essi cornici che appaiono all’occhio come capriate.
Nonostante l’evidente povertà di mezzi, all’architetto va riconosciuta la capacità di creare all’interno della Cattedrale un ambiente raccolto ed evocativo, che oggi è molto apprezzato da chi frequenta la chiesa sia per ragioni di culto che per turismo.
Alla felice ambientazione contribuiscono sicuramente le opere d’arte presenti, in particolare quelle realizzate dal pittore fiorentino Achille Carnevali tra il 1923 e il 1927. Di pregevole fattura le quattro vetrate istoriate dedicate ad Abramo, Giuda, Davide e Zorobabele, così come le decorazioni delle pareti (Episodi della vita di San Giuseppe) e del presbiterio (Dottori della Chiesa).
Spostandoci verso il presbiterio, sull’altare monumentale possiamo notare il polittico con Cristo in gloria tra angeli musicanti, realizzato negli anni del restauro a fine Ottocento. Risalgono invece agli anni Duemila la vasca battesimale, l’ambone, l’altare in marmo e la cantoria con organo posta sopra al portale di ingresso.
Le testimonianze della decorazione originale della chiesa sono ben poche. Ai lati del portale di ingresso troviamo due statue lignee del Cinquecento, Sant’Agostino e Santa Monica, mentre nel transetto destro c’è la statua settecentesca della Madonna della Cintura, così come del Settecento è il crocifisso esposto sul presbiterio.
Di provenienza esterna è invece l’opera di maggior pregio presente in cattedrale. A metà della navata, sulla destra, in una teca di vetro opportunamente illuminata, è esposto il trittico su tavola del 1505 del pittore Michele Greco da Valona.

L’opera di scuola cretese-bizantina, intitolata alla Madonna della Misericordia con Bambino e con i Santi Nicola e Caterina di Alessandria, è nota come “Trittico di Cona a Mare”. Il trittico, commissionato da Cola Bevilacqua, commerciante locale, era esposto presso la chiesa di Cona a Mare, precedentemente posta fuori dalle mura di Santa Maria e rovinata a seguito di una frana nel 1816.
La sua fattura di gusto orientale ci rimanda ad un periodo in cui Vasto era un importante scalo sulle rotte dei traffici adriatici, in cui i Veneziani commerciavano con tutto il Mediterraneo e nella città era presente anche una importante colonia croata devota proprio a San Nicola.